Leonardo da Vinci abandonó Milán en 1499 cuando el ejército francés invadió Italia. De camino a Venecia se detuvo en Mantua, donde Isabella del Este le pidió que la retratara. Este famoso dibujo es un boceto del retrato que nunca se pintó; A pesar de su frágil estado de conservación, es uno de los retratos de cabeza y hombros más bellos de Leonardo, aquí con la cabeza de perfil. También es el único dibujo conocido del maestro que tiene varios pigmentos de color.
Aunque inacabado, este boceto destaca por sus proporciones y por el escorzo del busto; también se nota a través de la ambigua elección de pose. El perfil perfectamente lineal, los ojos que miran más allá de nuestro campo visual, contrasta con la rotación del cuerpo. El retrato de perfil pudo haber sido elegido por la propia Marchesa, quien así fue representada en la medalla de bronce de Gian Cristoforo Romano en los años 1497-1498.
Este retrato de Isabella del Este puede verse como el resultado de los experimentos de Leonardo desde la década de 1490 y como un anticipo de lo siguiente: La Virgen y el Niño con Santa Ana y La Mona Lisa. Los retratos de Isabella del Este y la Mona Lisa parecen representar la «idealización progresiva del retrato» de Leonardo; en otras palabras, su intento de crear retratos que sean realistas pero de una perfección en términos de belleza universal.
